Bijwerkingen van vitamine K2

Vitamine K2 heeft de reputatie van een «mild» supplement, en klinische onderzoeken bevestigen dat grotendeels. Toch bestaat er naast de reële, zij het zeldzame, bijwerkingen een populaire angst voor «bloedverdikking», en ook één ernstige interactie die gevaarlijk kan zijn. De redactie zocht uit wat bekend is over de veiligheid van K2 en hoe je gegronde bezorgdheid van mythes onderscheidt.

Wat de onderzoeken zeggen over de veiligheid van K2

Noch het Amerikaanse Institute of Medicine, noch de EFSA heeft een aanvaardbare bovengrens van inname voor vitamine K vastgesteld, omdat ze geen toxische effecten van de natuurlijke vormen — fylochinon en menachinonen — hebben vastgesteld, zelfs niet bij een hoge inname. Dit betreft juist K1 en K2; het synthetische menadion (K3) is een ander verhaal, waarover hieronder meer.

De meeste gegevens over langdurig gebruik zijn verzameld voor MK-4 in Japan, waar menatetrenon in een dosis van 45 mg per dag al decennialang wordt voorgeschreven aan patiënten met osteoporose. Deze dosis is honderden keren hoger dan gebruikelijke MK-7-supplementen, en daarbij zijn geen ernstige veiligheidssignalen vastgesteld. Het vaakst werd melding gemaakt van maag-darmongemak en huidreacties.

Voor MK-7 vonden gerandomiseerde onderzoeken met een duur tot drie jaar (Knapen et al., 2013; Knapen et al., 2015) met een dosis van 180 µg per dag geen verschillen in de frequentie van bijwerkingen tussen de K2- en de placebogroep. Het onderzoek van Theuwissen et al. (2012) bij gezonde mensen liet zien dat MK-7 in lage doses de trombinegeneratie niet veranderde.

Tegelijk moet men de beperkingen in gedachten houden: aan de onderzoeken namen overwegend gezonde mensen of postmenopauzale vrouwen deel, en over zeldzame bijwerkingen kunnen zulke steekproeven simpelweg «niets te weten komen». Daarom is de formulering «veilig voor de meeste gezonde volwassenen» nauwkeuriger dan «volstrekt veilig».

De meest voorkomende ongewenste reacties

Onder de bijwerkingen die gebruikers van supplementen en deelnemers aan onderzoeken melden, komen het vaakst lichte maag-darmklachten voor: misselijkheid, ongemak in de buik, verandering van de stoelgang. Vaak houden ze geen verband met de vitamine zelf, maar met de oliebasis van de capsules of met inname op een lege maag.

Huidreacties — uitslag, jeuk — zijn beschreven zowel voor MK-4 als voor de injectievormen van vitamine K in het algemeen. Voor MK-7 dat uit natto is verkregen, is theoretisch een reactie mogelijk bij mensen met een soja-allergie, hoewel hoogzuivere substanties meestal verwaarloosbaar kleine hoeveelheden eiwit bevatten.

Apart moet het injecteerbare vitamine K1 (fytomenadion) worden genoemd. Daarvoor zijn volgens de bijsluiters bij intraveneuze toediening zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties beschreven, waaronder anafylaxie. Dit betreft de geneesmiddelvormen van K1 in een ziekenhuisomgeving en niet de orale K2-supplementen, maar in populaire artikelen wordt dit vaak door elkaar gehaald.

Als er een ongewenste reactie optreedt, is de verstandige tactiek de inname te staken en te observeren. Meestal verdwijnen de symptomen binnen enkele dagen. Het opnieuw terugkeren van de symptomen bij het hervatten van de inname wijst op een individuele intolerantie voor een specifiek product; dan is het raadzaam een andere vorm te proberen of van het supplement af te zien en de situatie met een arts te bespreken.

«Verdikt» K2 het bloed

De meest voorkomende angst omtrent vitamine K klinkt zo: «het verhoogt de stolling, en veroorzaakt dus trombose». De logica is intuïtief, maar onjuist. Vitamine K is nodig voor de activering van de stollingsfactoren, maar hun aantal is beperkt door de aanmaak in de lever. Wanneer alle aanwezige factoren al gecarboxyleerd zijn, maakt extra vitamine ze niet «actiever».

Bij iemand met een normale vitamine-K-status zijn de stollingsfactoren al bij een gewone voeding vrijwel volledig gecarboxyleerd. Daarom verhoogt extra K2 de neiging van het bloed tot stollen niet boven de fysiologische norm. Het onderzoek van Theuwissen et al. (2012) bij gezonde vrijwilligers bevestigt dit: MK-7 in lage doses veranderde de trombinegeneratie niet.

Er is geen rechtstreeks bewijs dat K2 het tromboserisico verhoogt bij mensen die geen anticoagulantia gebruiken. Toch raadt de redactie mensen met een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van trombose, trombofilie of wie kortgeleden een operatie heeft ondergaan aan om elk supplement met een arts te bespreken — niet vanwege een aangetoond risico, maar vanwege de hoge prijs van een fout.

Het is ook goed om te bedenken dat de gewone stollingstesten (protrombinetijd, INR, aPTT) bij gezonde mensen onder invloed van K2 niet veranderen. Als zulke waarden van de norm afwijken, moet de oorzaak niet in het supplement worden gezocht, maar in de toestand van de lever, het gebruik van geneesmiddelen of aandoeningen van het bloed.

Een ernstig risico: interactie met anticoagulantia

De enige werkelijk gevaarlijke situatie in verband met K2 is de gelijktijdige inname met vitamine-K-antagonisten: warfarine, acenocoumarol, fenprocoumon. Deze geneesmiddelen blokkeren het enzym VKORC1 dat vitamine K herstelt, en verlagen zo de activiteit van de stollingsfactoren. Een vitamine-K-supplement werkt als een gedeeltelijk antidotum en verzwakt het effect van de geneesmiddelen.

Vooral belangrijk is dat MK-7 de anticoagulatie in zeer kleine doses beïnvloedt. Het onderzoek van Theuwissen et al. (2013) liet zien dat al enkele tientallen microgrammen MK-7 per dag de INR merkbaar kunnen veranderen bij mensen die vitamine-K-antagonisten gebruiken. Dat is minder dan de dosis in veel standaardcapsules.

Het gevolg van een ongecontroleerde inname is een daling van de INR onder het streefbereik en daarmee een verhoogd risico op trombose, beroerte of trombo-embolie bij patiënten aan wie het anticoagulans juist ter bescherming tegen deze voorvallen is voorgeschreven. Ook een abrupt staken van de K2-inname nadat de warfarinedosis al is bijgesteld, kan gevaarlijk zijn: dan kan de INR omhoogschieten en neemt het bloedingsrisico toe.

Directe orale anticoagulantia (apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban) werken niet via vitamine K, daarom is voor hen zo'n interactie niet beschreven. Toch hoort het besluit over supplementen voor mensen op welke anticoagulantietherapie dan ook door een arts te worden genomen.

Productkwaliteit en bijwerkingen «niet door K2»

Een deel van de ongewenste reacties die mensen aan K2 toeschrijven, hangt in werkelijkheid samen met andere bestanddelen. De meeste K2-supplementen worden verkocht in combinatie met vitamine D3, en juist een overschot aan vitamine D kan bij langdurige inname van hoge doses het calciumgehalte in het bloed verhogen en misselijkheid, dorst en zwakte veroorzaken.

Men moet K2 niet verwarren met menadion (vitamine K3). Dit is een synthetische verbinding die hemolytische anemie kan veroorzaken, vooral bij mensen met een G6PD-tekort, en leverschade; in voedingssupplementen voor mensen is het gebruik ervan beperkt. Als op het etiket «menadion» voorkomt, is dat geen K2.

Nog een probleem is het feitelijke gehalte. MK-7 is gevoelig voor licht en oxidatie, en de stabiliteit ervan in een mengsel met sommige mineralen (bijvoorbeeld calciumcarbonaat of magnesium) kan slechter zijn. Een product dat de werkzame stof heeft verloren, veroorzaakt geen bijwerkingen, maar geeft ook geen voordeel.

Ten slotte is het raadzaam «sets» van meerdere supplementen te vermijden, waarin vitamine K tegelijk aanwezig is in een multivitamine, een botcomplex en een aparte K2-capsule. De totale dosis kan aanzienlijk hoger uitvallen dan je berekent, en voor mensen met beperkingen verhoogt dit het risico.

• Controleer de vorm: MK-7 of MK-4, en geen menadion.
• Let op de dosis vitamine D3 in combinatieproducten.
• Kies producten met vermelding van het isomeer (all-trans MK-7) en met onafhankelijke kwaliteitscontrole.
• Bewaar op een donkere, koele plek.

Conclusies van de redactie

Vitamine K2 heeft in de doses die in onderzoeken en supplementen worden gebruikt een gunstig veiligheidsprofiel: bijwerkingen zijn zeldzaam en meestal licht — ongemak in de spijsvertering of huidreacties.

De angst voor «bloedverdikking» bij gezonde mensen wordt niet door de gegevens bevestigd: de stollingsfactoren raken al bij een gewone voeding met vitamine K verzadigd.

Het belangrijkste risico is de interactie met warfarine en andere vitamine-K-antagonisten, die zich zelfs bij kleine doses MK-7 manifesteert.

Meer over veilig gebruik — in onze artikelen «Wie geen vitamine K2 mag innemen», «Hoe vitamine K2 in te nemen: dosering, tijdstip van inname, duur» en «Vitamine K2: toedieningsvormen en welke te kiezen».

Bronnen

1. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Washington, DC: National Academies Press; 2001.
2. Theuwissen E, Cranenburg EC, Knapen MH, et al. Low-dose menaquinone-7 supplementation improved extra-hepatic vitamin K status, but had no effect on thrombin generation in healthy subjects. Br J Nutr. 2012;108(9):1652–1657.
3. Theuwissen E, Teunissen KJ, Spronk HM, et al. Effect of low-dose supplements of menaquinone-7 (vitamin K2) on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationship in healthy volunteers. J Thromb Haemost. 2013;11(6):1085–1092.
4. Knapen MH, Drummen NE, Smit E, Vermeer C, Theuwissen E. Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013;24(9):2499–2507.
5. Knapen MH, Braam LA, Drummen NE, et al. Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women: a double-blind randomised clinical trial. Thromb Haemost. 2015;113(5):1135–1144.
6. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyák K, et al. Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood. 2007;109(8):3279–3283.
7. Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med. 2005;165(10):1095–1106.